县境夏为梁州南城，商属荆州西境，周属卢夷之国，战国为夜郎国属地。

秦时，县境属汉阳县。

西汉元光五年（前130），置犍为郡，县境属犍为郡平夷县。元鼎六年（前111），平夷县改隶新置的牂牁郡。东汉建武年间，世距云南东川的昆明夷默部二十世孙勿阿纳向东扩展，据有黔西北及安顺、兴义一带，史称卢鹿部，县境属卢鹿部领地。蜀汉时，县境属罗甸国领地。

西晋永嘉五年（311），分牂牁郡的平夷、鳖2县设置平夷郡，县境属平夷郡平夷县。东晋元兴三年（404），改平夷郡平夷县为平蛮郡平蛮县。

萧梁初至唐龙朔初，县境无建置，均为卢路部领地。

唐龙朔三年（663），卢鹿部内附，在今县境内置郝、姚2州，后姚州并于郝州，隶泸州都督府，继隶黔州都督府，后改隶泸州都督府。

宋庆历初，县境内重置姚州。元丰四年（1081），以归来州（今四川叙永及贵州仁怀一带）赐罗氏鬼主。宋末，罗氏鬼主分其地为水东、水西2部，称“罗氏鬼国”，大方属罗氏鬼国领地。

元至元十五年（1278），罗氏鬼主内附，置罗氏国国安抚司。十七年（1380），改顺元路安抚司。二十年（1383），置亦奚不薛宣慰司，先后隶四川、湖广、云南行省，后置亦奚不薛总管府。大德七年（1303），罢亦奚不薛宣慰司、总管府等，并入顺元宣抚司，今县境属顺元宣抚司辖地。

明洪武四年（1371），改顺元路为贵州宣抚司。次年，升宣慰司，境内属贵州宣慰司领地。崇祯三年（1630），改贵州宣慰司为水西宣慰司，县境为水西宣慰司辖地。崇祯八年（1635），水西土司阿乌迷等将部分领地献出，镇将方国安开始建城，取名为“大方”。十年（1637）废州复置水西宣慰司。明末遭土司袭击，城毁。

清初，县境内仍为水西宣慰司亲辖地，隶贵宁道贵州布政司。康熙三年（1664），宣慰使安坤叛，五年（1666），战乱平息，在故址设府，取名为“大定府”，意为已平定安坤之乱，初隶平大黔威道；二十年1681），改隶贵西道；二十二年（1683），改黔西、平远二府为州，隶大定府；二十六年（1687），改大定府为州，隶属威宁府；三十七年（1698），裁水西、阿武二司。雍正八年（1730），恢复大定府，改威宁为州，黔西州、平远州、毕节县皆隶大定府；十一年（1733），设水城厅，隶大定府。至此，大定府领三州一厅一县。

民国三年（1914），废府，以附郭地置大定县，直隶贵州省黔西道；二十四年（1935），设立毕节行政督察署（后更改名贵州省第四行政督察区），大定为其所辖。

1949年，成立大定县人民政府，隶属毕节专员公署。1958年，经国务院批准，改大定县为大方县。今属毕节地区。